Desde el Calcolítico, entre el III y II milenios a. C., encontramos rastros de pobladores en la zona de Cabezas Rubias, ya que el yacimiento de Los Pedernales se adscribe a la arquitectura megalítica. Se trata de un sepulcro de falsa cúpula circular de 2,5 metros de diámetro interior, con varias puertas en su corredor, se excavó hacia 1945 (Cerdán, C., 1951).
Hasta la época romana no volvemos a encontrar testimonios de este municipio. Se cree que en la vía que comunicaba la desembocadura del Guadiana con Mérida estaba Ad Rubras, mencionada en el Itinerario de Antonino, y a la que algunos investigadores identifican con Cabezas Rubias, por la semejanza fonética. Así, en el Diccionario de Madoz encontramos: «Redúcese esta población a la mansión del itinerario romano que se expresa Ad Rubras, en el camino que describe desde la boca del río Anas a Mérida» (Madoz, P., 1985), sin embargo, otros aseguran que Ad Rubras se encontraría entre Cartaya y Lepe (González, J., y Pérez, J., 1987).
Una segunda acepción, con la que están de acuerdo los lugareños, vendría por el color rojo que produce la oxidación del hierro que contienen sus montañas (Moreno, M., 1979). En este sentido, Gordon, M., y Ruhstalier, S. (1992, 438) manifiestan que se trata de un término castellano y su nombre alude a elevaciones de color rojizo». No comparten que se derive de Ad Rubras, como defienden algunos.
Hasta una tercera versión del origen de la denominación de Cabezas Rubias encontramos en el mencionado Diccionario de Madoz, que dice:«(...) hay en el centro [del pueblo] una casa cuya fachada es distinta de las demás, y su arquitectura aunque deteriorada indica bastante antigüedad, asegurándose que fue la primera que se edificó en la población actual que se llamaba Vénta-Rubia» (Madoz, 1985).
En la época califal perteneció a la Cora de Niebla, que limitaba con las de Beja, Sevilla y Faro. Tras la conquista de Alfonso X, en el siglo XIII, de casi toda la zona occidental de Andalucía, Cabezas Rubias es incluida en el concejo y la vicaría de Niebla.
Frecuentes epidemias devastaron la zona en el siglo XIV. En el censo de 1534 encontramos 45 vecinos, 6 viudas y 3 menores, unas 50 personas. Para el 1591 se calcula que la población era de unos 100 vecinos.
Sin duda, el hecho más característico de la historia de Cabezas Rubias fueron los continuos enfrentamientos con la vecina Portugal, sobre todo a partir de la Reconquista de estas tierras. Tanto en el siglo XVII con el levantamiento nacionalista portugués que rompió con la Monarquía española, como en el siglo XVIII, todo el Andévalo sufre las consecuencias de las numerosas incursiones portuguesas. A finales de mayo de 1644, las tropas portuguesas recorren Cabezas Rubias, «... donde degollaron más de treinta y cinco hombres y la saquearon» (Núñez, F., 1985). En 1704, se produce la segunda oleada de saqueos sobre Santa Bárbara, Paymogo, Cabezas Rubias, Puebla de Guzmán y El Alosno. Este fenómeno provocaría un casi despoblamiento de todo el Andévalo occidental.
También el Diccionario de Madoz recoge este hecho: «En el año 1644 fue quemado Cabezas Rubias por los portugueses y sus vecinos pasados a cuchillo. Dos años después volvieron algunos.» Pero, tras volver a sus lugares, se encontraron las tierras ocupadas por cerreños; es cuando piden al rey que se les devuelvan sus tierras, éste realiza entonces el deslinde y amojonamiento del municipio. Pero no terminan aquí los problemas de los rubiatos, pues a finales del siglo XVII encontramos escritos sobre litigios por los deslindes y amojonamientos del municipio con el vecino El Cerro (A.M.C.R., 1668, leg. 104).
No aparecerá Cabezas Rubias como pueblo, es decir, con una ordenación urbanística precisa, hasta que la Duquesa de Medina Sidonia ordene reconstruir las casas y trazar calles y plazas.
